肺癌是世界上最常见也是最令人闻风丧胆的恶性肿瘤之一，它已成为我国恶性肿瘤死亡原因的第1位。而在肺癌中，约有85%的患者都是非小细胞肺癌（NSCLC）。NSCLC早期症状不明显，扩散转移相对较晚，大多数患者被发现时已处于中晚期，错过了早期的最佳治疗期，因此NSCLC的5年生存率非常低。

  长期以来，化疗一直是治疗NSCLC患者的标准一线疗法，然而化疗疗效有限，仅有少数人有可能获得治愈的机会，同时，化疗带来一系列如脱发、恶心呕吐等副作用，令患者苦不堪言。

  免疫疗法作为近几年兴起的肿瘤治疗方法，在多个难治性恶性肿瘤中都取得了化疗难以匹敌的好成绩，其中自然也包括NSCLC。截至2018年，经美国FDA批准的5款免疫疗法PD-1/PD-L1抑制剂，都可用于治疗NSCLC，尤其是晚期NSCLC。

  同时，2018年6月15日，我国食品药品监督管理局也首次批准了PD-1抑制剂Opdivo在国内上市，用于治疗NSCLC。对于我国NSCLC患者来说，“抗癌神药”PD-1抑制剂不再是远在天边的事情，面对触手可及的神药，究竟如何使用才能发挥最大的疗法？单药治疗还是联合化疗、放疗或其他药物？

  7月11日，发表在《Nature》子刊：《Nature Reviews Clinical Oncology》上的一篇文章针对最有代表性的三款PD-1/PD-L1抑制剂：Keytruda（Pembrolizumab）、Tecentriq（Atezolizumab）、Opdivo（Nivolumab）为我们详细解答了这一问题。

  单药治疗：

  PD-L1≥50%患者

  肿瘤表面的PD-L1蛋白会特异性地与T细胞表面的PD-1蛋白相结合，从而抑制T细胞的肿瘤杀伤能力，而PD-1/PD-L1抑制剂的出现则阻断了这条道路，重现了T细胞的活性，进一步提高患者的生存期。然而并不是所有肿瘤都采用PD-1这一条通路抑制T细胞活性，仍有其他通路未被发现，因此目前使用PD-1抑制剂的患者中只有20%-40%对该疗法有所回应。而肿瘤表面是否存在PD-1或PD-L1的含量则很大程度地影响或预示了PD-1抑制剂的疗效。

  在今年6月举办的2018年ASCO大会上，来自Keytruda最新的III期临床试验显示，Keytruda相比化疗，可显著改善患者生存期。然而可惜的是，这一客观的临床效果只在PD-L1较高表达水平的患者中才能起效。对于PD-L1表达不高的患者来说，单独使用PD-1抑制剂并没有带来可观的生存期延长。

  联合治疗：

  PD-L1≤50%患者

  来自2018ASCO大会上关于Tecentriq（Atezolizumab）的III期试验IMpower131的数据显示：Tecentriq联合化疗可以显著改善鳞状NSCLC患者的无进展生存期，甚至可以将一年无进展生存期率翻倍。而且最主要的是，该实验表示，无论患者PD-L1表达如何，都能达到该效果。这就意味着，对于PD-L1表达水平不高，也就是说PD-L1表达低于50%的患者，采用PD-1抑制剂联合化疗的治疗方法将有效弥补单用PD-1带来的疗效不佳。

  在2017年，美国FDA更是批准无论患者PD-L1表达如何，Keytruda都联合化疗治疗非鳞状的NSCLC患者。首个也是唯一一个被批准在我国上市的PD-1抑制剂Opdivo（Nivolumab）在它的III期CheckMate 227临床试验也显示：无论患者PD-L1表达水平如何，Opdivo联合化疗和其他免疫治疗都能提高患者的无疾病进展生存期。

  肿瘤突变负荷：

  PD-L1阴性患者

  那么体内PD-L1呈阴性，也就是没有PD-L1的患者该采用什么疗法呢？肿瘤突变负荷（TMB）为我们指明了一条道路。以往的研究中就有显示，TMB越高，患者对免疫治疗的效果则越好。在Opdivo的试验中也显示，与单独化疗相比，Opdivo联合化疗可以有效提高那些TMB较高的PD-L1阴性患者的疗效，甚至能使三分之一的晚期NSCLC患者达到一年内无疾病进展。而Opdivo联合ipilimumab（另一种免疫抑制剂）更是能将患者的疾病进展风险减半，使1年的无疾病进展率达到45%，且疗效持久达1年。可惜，即使这样，PD-L1阴性同时含有较低TMB水平的患者仍没办法从中受益。

  在免疫治疗领域，我们提倡“精准治疗”，就非小细胞肺癌患者而言，根据体内不同PD-L1表达水平、TMB指数来个性化、有区别地进行用药和治疗，争取用尽可能少的钱，实现最好疗效！