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  强效药物通过解放人体自身的免疫能力以帮助部分恶性肿瘤患者清除癌症。但最近2项研究却告诉我们肿瘤免疫治疗另一面：PD-1抑制剂可能会在某些癌症病人治疗中产生事与愿违的结果——不是清除肿瘤，而是加速肿瘤的扩散。

  当然，这2项研究总体入选样本较小，还不足以为医生的决策提供坚实的证据，但却足够引起大家在肿瘤免疫治疗的狂热之后，冷静思考，并值得组织更大规模的临床研究以探明免疫治疗的作用，是对抗肿瘤还是促进肿瘤。

  刘沐芸 编译

  接受PD-1抑制剂治疗，肿瘤变大了

  “这些样本很小的研究让人对结果难以置信，”美国国立肿瘤中心的癌症研究人员Elad Sharon说，我们需要更大规模的研究，并且需要提供患者肿瘤的影像资料给外部专家作为评价依据。类似植物界的异花授粉，组建跨学科、跨专业的肿瘤专家对人体免疫系统进行评价。

  过去5年，免疫治疗肿瘤已被神化了，尽管有些免疫治疗有严重的副反应，但PD-1抑制剂的副反应却是相对较轻的，这也是为什么医生愿意给对其他治疗方法都失败的肿瘤患者使用PD-1的原因之一。另一方面，当肿瘤患者对其他治疗方法都没有反应时，起码PD-1还能有些反应。对有些病人来讲，即便免疫治疗不能发挥关键性治疗作用，但只要能有反应就有机会。加州大学圣地亚哥分校研究员及内科医生Razelle Kurzrock坦言，“临床的指导思想是，只要有反应，我们就要尝试。”

  但有一天，Kurzrock在和同事讨论病例时发现，各自都有一个病人在接受PD-1抑制剂治疗后肿瘤反而变大了。几天后大家再碰头时，确定了为什么这几个病人接受免疫治疗后，肿瘤反而恶化。这是因为这些病人都有罕见突变：致癌基因MDM2或MDM4出现了多余副本。

  不少患者出现“超级进行性”疾病状态

  Kurzrock开始回顾性排查，寻找其他临床中心类似病例，甚至是接受免疫治疗后出现肿瘤恶化的实验室老鼠。尽管从不同来源，都发现了类似病例，但直接发布结果仍让她感到紧张，“谁会发表这些发现呢？没有人会相信我们。”

  同时，法国维勒瑞夫的Gustave Roussy研究所的肿瘤学家Charles Ferte研究员也碰到了类似的问题，他回忆在一次会议上，几位内科医生报道过PD-1治疗后的结果，“用PD-1治疗肺癌后，肿瘤在2周内增长迅速。”Ferte和同事发起了一个系统性研究观察肿瘤的生长。2016年11月，他们公布了研究结果：入选的131名接受PD-1治疗的患者中，9%出现了研究者称为“超级进行性”疾病状态并伴随肿瘤生长，在65岁以上患者中尤为突出。

  2017年3月，Kurzrock和同事也发表了研究数据，入选了155名接受PD-1抑制剂和其他免疫治疗的患者。其中有6名患者有MDM2或MDM4多余副本突变，10个患者表达EGFR，这是一个肿瘤相关突变。Kurzrock小组没有观察到疾病进展与年龄相关的现象。但观察到，在4个有MDM2或MDM4多余副本患者和2个EGFR突变患者的肿瘤进展迅速。

  免疫治疗肿瘤，热闹过后理性回归

  2个小组目前都致力于弄清楚，免疫治疗为什么会促进肿瘤生长。Kurzrock推测，可能是该要释放的“生长因子”蛋白促进了肿瘤的生长。Sharon没有参加任何一项研究，提出是否可以从PD-1在感染性疾病中的作用找出线索。早期有研究发现，阻断PD-1激发了人体抵抗某些病毒的能力，但是却抑制了人体对分支杆菌的抵抗力，该杆菌可以引发结核。

  至此，Sharon认为，还没有足够的证据可以肯定，肿瘤的快速增长是因为免疫治疗所致。并指出Ferte团队研究中用的评价肿瘤生长的方法还没有广泛的临床研究验证。对此，Ferte表示同意，“暂时还不会对肿瘤患者的治疗作出大的调整，但会特别实施用药监测，尤其是对老龄患者。”

  但热闹过后，确实需要理性回归。